La vacuna BCG, llamada así por el bacilo Calmette-Guerin, se usó por primera vez en 1921 para combatir la tuberculosis, una enfermedad causada no por un virus, como el SARS-CoV-2, sino por una bacteria. ¿Cómo podría entonces ayudarnos a combatir la pandemia de covid-19 cuando la vacuna BCG fue creada para combatir una bacteria y no un virus? Porque desde hace tiempo se ha observado que la vacuna, con casi un siglo de existencia, produce efectos heterólogos, es decir, efectos para enfermedades y patógenos que no eran el blanco específico para el que la BCG fue diseñada.

Ante la necesidad de combatir al nuevo coronavirus algunos investigadores notaron que podría haber una cierta relación entre los países que vacunaban obligatoriamente a su población con la BCG, como es el caso de Uruguay, y una menor cantidad de casos de covid-19 que en países como Italia, donde la población no es vacunada. Sin embargo, otro conjunto de investigadores apuntó a la BCG no por esa correlación aún no demostrada, sino porque entre sus efectos heterólogos está reportado el de disminuir la mortalidad infantil por enfermedades respiratorias. Nuestro país se sumará en breve a la media docena de países en el mundo en el que investigadores realizarán un ensayo clínico para demostrar científicamente si la vacuna BCG podría evitar que contraigamos covid-19 o, al menos, que en caso de ser contagiados tengamos síntomas más leves.

La idea del ensayo clínico surgió el 23 de marzo cuando Alejandro Chabalgoity, director del Departamento de Desarrollo Biotecnológico del Instituto de Higiene de Facultad de Medicina, de la Universidad de la República, leyó el artículo publicado en la revista Science en el que su colega y colaborador, Mihai Netea, comentaba que iban a empezar a realizarse estos ensayos en otros países. Chabalgoity, que ha participado junto con su equipo en el desarrollo de vacunas veterinarias y humanas, algunas ya transferidas a empresas productoras de vacunas, y que ha sido además asesor científico de varios proyectos internacionales de desarrollo de nuevas vacunas en América, Europa y África, no pudo dejar pasar la oportunidad de sumar sus esfuerzos al combate de la pandemia. Hoy su idea coloca a nuestro país a la vanguardia en investigación científica sobre covid-19.

La BCG y sus efectos colaterales

“La BCG ha estado vinculada a efectos heterólogos, efectos que no son específicos para la tuberculosis”, señala Chabalgoity. Cuenta que en estudios epidemiológicos, realizados, por ejemplo en Burkina Faso y en Guinea-Bissau, “se vio que la vacunación con la BCG se correspondía con un descenso de la mortalidad por encima de lo esperado por el simple descenso de las muertes por tuberculosis”. Y en ese descenso de la mortalidad infantil debido a la vacunación con BCG, se vio que había menos muertes por sepsis e infecciones respiratorias.

Pero los efectos no específicos de la vacuna pensada para la tuberculosis no se terminan allí. “La BCG además fue la primera inmunoterapia para el cáncer que se usó en forma clínica”, dice Chabalgoity, y cuenta que desde fines de la década de los 70 se emplea para tratar el cáncer de vejiga. “Fue la primera inmunoterapia moderna basada en bacterias contra el cáncer que se aplicó y hasta el día de hoy se sigue utilizando”, agrega.

Estos efectos fuera del blanco objetivo, dice el investigador, han llevado a que se abrieran dos frentes en relación con el nuevo coronavirus. “Por un lado, una serie de análisis plantean que en los países en los que la población está vacunada con BCG hay menor incidencia o menor severidad en la infección por covid-19 que en los países que no tienen vacunación”, explica Chabalgoity. Ya que en los países donde la infección ha sido más grave, como España, Italia o Estados Unidos, no tienen vacunación universal con BCG, algunos autores proponen que la reducción en la infecciosidad en algunos lugares, como en Latinoamérica, tiene que ver con la vacunación de BCG. “Esa es toda una línea con especulaciones con análisis epidemiológicos que se está trabajando y que tiene argumentaciones a favor y en contra”, comenta Chabalgoity, quien en realidad está trabajando con otras aproximaciones científicas basadas en el uso de la BCG planteadas por otro grupo de investigadores.

“Tratando de entender por qué se producían estos efectos heterólogos en la vacuna BCG, desde hace tiempo se empezaron a hacer estudios más de ciencia básica en varias partes”, dice Chabalgoity, quien se doctoró en la Universidad de Cambridge, Inglaterra, justamente estudiando los efectos heterólogos pero de vacunas contra la salmonella. Y para entender este camino, hay que hablar un poco de cómo generamos inmunidad ante los virus y otros patógenos.

Inmunidad entrenada

“Las vacunas funcionan porque al individuo le damos una preparación que hace que reconozca al patógeno que va a venir”, explica didácticamente Chabalgoity. “Como la inmunidad tiene memoria, esa memoria permite recordar a los patógenos. La vacuna simula un primer encuentro con el patógeno que luego le permite al sistema inmunológico de la persona recordar ese encuentro y responder de una forma más rápida”, dice, y señala que a esa inmunidad se la conoce como inmunidad adaptativa. “La inmunidad adaptativa tiene esas dos características: es específica, reconoce cosas muy específicas, y tiene memoria, la capacidad de recordar que ya estuvo expuesta a esa cosa específica”, agrega.

Pero además de la inmunidad adaptativa, tenemos la inmunidad innata. “Es como la primera barrera que tenemos contra los patógenos”, tipifica Chabalgoity. “La inmunidad innata permite una respuesta mucho más rápida y muchas veces alcanza para eliminar al patógeno, pero cuando no alcanza, en ese proceso genera también moléculas, como las citoquinas, que le indican al sistema inmune adaptativo cómo responder de forma más eficiente contra el patógeno en cuestión”, señala.

Se pensaba que la inmunidad innata no tenía memoria, “que cada vez que aparecía algo nuevo tenía que empezar todo de vuelta”, comenta, hasta que eso cambió con las investigaciones de Mihai Netea, el científico con quien Chabalgoity está realizando investigaciones conjuntas desde hace un tiempo, y que es quien aparecía anunciando el inicio de los ensayos clínicos en la revista Science. “En los años 2000 Netea acuñó el término ‘trained inmunity’, inmunidad entrenada”, dice el investigador.

“El concepto de inmunidad entrenada sostiene que la inmunidad innata sí podría tener memoria y que hay compuestos que pueden inducir a esta memoria innata”. Sin embargo, mientras la memoria de la inmunidad adaptativa funciona, generalmente, durante toda la vida, “la inmunidad entrenada funciona durante un tiempo más limitado, se supone que de dos o tres años. “La inmunidad entrenada funciona porque se generan cambios epigenéticos, es decir cambios que no se producen en la propia secuencia del ADN, sino en modificaciones químicas sobre dicho ADN o en proteínas que ‘empaquetan’ ese ADN que hacen que la respuesta sea distinta”, dice Chabalgoity.

“La BCG estaría implicada en esta inmunidad entrenada”, agrega, y explica cómo se logra este efecto. Como las hebras de ADN son tan largas, para su localización celular se enrollan en unos complejos de proteínas denominados histonas. “Cuando se van a expresar genes en respuesta a un patógeno, el DNA que los codifica tiene que primero desenrollarse de las histonas para poder ser leídos por la maquinaria que va a producir las proteínas necesarias para la defensa”, acota Chabalgoity.

“La idea de la inmunidad entrenada es que existen compuestos, entre ellos la BCG, que producen ciertas modificaciones químicas en algunas histonas que hacen que algunos genes estén más desenrollados y por tanto se ‘lean’ más rápido y generen por tanto una respuesta mucho más rápida. ¿Qué genes son esos? Entre otros, en el caso de la inmunidad entrenada inducida por la BCG los genes que intervienen en la respuesta a los virus respiratorios, generando interferón beta por ejemplo, o interleucina 1-beta”, sintetiza el investigador, haciendo que algo complejo parezca de lo más sencillo. “Cuando se genera la inmunidad entrenada, el individuo queda con esos genes más predispuestos a responder más rápidamente, por lo cual si tiene una infección viral, tiene una respuesta muchísimo más rápida que un individuo que no tiene esas modificaciones”.

Ahora el panorama está claro: “si administramos un compuesto que genera esas modificaciones epigenéticas, que genera esa inmunidad entrenada, entonces podemos estar preparando al individuo para una respuesta mucho mejor, más rápida y más eficiente contra un virus respiratorio”, afirma Chabalgoity. “Como la BCG produce estos cambios, surge la idea de vacunar con BCG a las personas para poder prevenir la enfermedad o mejorar su estado ante un virus respiratorio, en este caso, la covid-19”.

Del papel al ensayo

Tras leer el artículo de la revista Science, publicado el 23 de marzo, Chabalgoity se puso en contacto con Netea, creador del concepto de inmunidad entrenada a quien conoce desde hace tiempo y con quien realiza investigaciones en conjunto. De hecho, dado los buenos resultados de un experimento en conjunto sobre nuevas inmunoterapias para el cáncer, realizado aquí por Chabalgoity y su equipo, Netea y su equipo hubieran estado en abril en Montevideo, cosa que no pudo hacer debido al coronavirus que ahora intentan combatir.

En Science Netea anunciaba que se iban a realizar ensayos clínicos vacunando a trabajadores de la salud y a personas de la tercera edad con BCG, para ver si se generaba una protección contra la covid-19. “Cuando leí sus declaraciones, lo llamé para decirle que la idea me parecía buenísima y que podríamos armar en Uruguay un ensayo similar”, recuerda Chabalgoity. “Netea me pasó el protocolo del ensayo, que ya se largó en Australia, se está largando en Holanda, en el Reino Unido, Alemania y ya se largó desde Harvard y en Boston en Estados Unidos. Uruguay sería en principio el único grupo en el tercer mundo que estaría haciendo este ensayo clínico”, señala.

Tras recibir los protocolos, Chabalgoity, moviéndose más rápido que el coronavirus sin distanciamiento social, se puso en contacto con un grupo de clínicos para invitarlos a organizar en conjunto el ensayo. “Me comuniqué con Mauricio Cuello, del Instituto Nacional del Cáncer, Viviana Domínguez, subdirectora de la Asociación Española y farmacóloga, y Sofía Grille, hematóloga, y armamos un grupo para comenzar a trabajar y adaptar el protocolo a nuestra realidad”, comenta.

De hecho, Chabalgoity y su equipo decidieron hacer modificaciones al ensayo clínico a realizar en nuestro país para ver los efectos de la BCG en la enfermedad provocada por el nuevo coronavirus y lo realizarán sólo con la población de trabajadores de la salud. “Vacunar a los pacientes añosos, a los que estamos instando a que se queden en sus casas, implica un costo y un tiempo adicional, ya que habría que ir con vacunadores a sus domicilios. Decidimos avanzar de la forma más rápida posible”, admite. Enseguida se pusieron en contacto con la prorrectora de investigación de la Universidad de la República, Cecilia Fernández, con el rector, Rodrigo Arim, y con el ministro de Salud Pública, Daniel Salinas, “para lograr todos los apoyos necesarios y poder avanzar”.

Trabajando en grupo desarrollaron los protocolos y se pusieron en contacto con la Cátedra de Enfermedades Infecciosas, liderada por Julio Medina, ocupándose Victoria Frantchez, de la misma cátedra, de ser la investigadora clínica responsable para su presentación ante el Hospital de Clínicas y Zaida Arteta, profesora agregada de la cátedra, la coordinadora nacional. Presentaron entonces el protocolo en los comités de ética del Hospital de Clínicas y del Hospital Pasteur, donde ya los están evaluando. “Hacer este ensayo clínico en Uruguay tiene un doble interés: el interés particular de ver si podemos mejorar la situación ante la covid-19 y por estar sentando un precedente de evaluación de un biológico en investigación en un ensayo clínico en el país”, confiesa Chabalgoity.

Cautela y rigor

Alejandro Chabalgoity en el Instituto de Higiene.
Alejandro Chabalgoity en el Instituto de Higiene.

“Una de las cosas que estamos discutiendo con el resto de los grupos en los demás países es qué pasa si durante el ensayo se empiezan a notar efectos y efectivamente la gente que está vacunada tiene menos porcentaje de infección”, dice Chabalgoity. “El camino tradicional indica que éticamente lo mejor es detener el ensayo y vacunar al grupo control también, porque si no les están negando a esas personas la posibilidad de un tratamiento adecuado”.

Cuando le pregunto qué podría pasar, Chabalgoity es tan sincero como claro cuando explica las cosas. “Los escenarios posibles son que vacunemos y no pase nada, y por tanto se descarta la hipótesis de que la BCG podría servir para la covid-19, y ese sería un extremo. Y el otro sería que se viera una protección tan clara que haya que suspender el ensayo y que haya que vacunar a todo el mundo con BCG. Entre esos dos extremos tenemos lo que es más probable, que es que tengamos un cierto porcentaje de protección que hay que evaluar clínicamente para ver su eficacia. En su momento se verá”.

Al inicio del ensayo no quiere decir que ya sepamos que la vacuna BCG es efectiva para combatir al nuevo coronavirus, y de hecho, si ya lo supiéramos, no habría necesidad de hacer el ensayo clínico. La noticia no es que ya tenemos una vacuna, sino que nuestros investigadores de la Universidad de la República están haciendo ciencia de nivel para responder una pregunta que el mundo se está haciendo. “Aquí lo que hay es una hipótesis científica formulada a partir de muy buenas bases celulares y moleculares. Ahora esa hipótesis hay que comprobarla. Y para eso ya hay un consorcio mundial de grupos y laboratorios, del que Uruguay forma parte junto a Estados Unidos, Reino Unido, Holanda, Alemania, Holanda, Australia y Grecia, y con el que trabajamos estos temas y vamos a poner esa hipótesis a prueba”.

Sobre el impacto que pueda tener un efecto positivo de la vacuna contra la covid-19, el investigador señala que “esta es una herramienta que no sólo puede ayudar a tener menos casos de gravedad, sino que también puede ayudar en la salida. En la medida que esta vacuna evite la infección o que baje la carga viral en la gente que se infecta, es algo que nos va a ayudar a adelantar la salida hacia esa ‘nueva normalidad’, porque esa gente no sólo tendría mejor pronóstico frente a la infección sino que además transmitiría menos la enfermedad”, conjetura.

De tenerse resultados positivos, lo bueno es que esta vacuna ya existe hace casi un siglo, por lo que ya se conocen sus efectos adversos y está aprobada para su uso en humanos. Pero de todas maneras, para que esto se haga bien tiene que estar monitoreado por un grupo de infectólogos, por eso a la cabeza va a estar el grupo de infectología de Facultad de Medicina.

No hay que generar falsas expectativas. La BCG aún no es la vacuna que nos ayude contra la pandemia. “Esto es un ensayo clínico. Hay que hacerlo. Luego veremos. Estas etapas de pandemia son propensas a los tiros al aire y a la especulación sin fundamento. En eso no podemos entrar bajo ningún concepto”, sostiene Chabalgoity. A la pandemia no se responde con impaciencia, sino sólo con ciencia.

¿En qué consiste el ensayo clínico?

“Vacunaríamos a 1.000 personas del sector salud, médicos, enfermeros, tisaneros, gente que está en la primera línea de trabajo con pacientes posiblemente infectados y que voluntariamente se ofrecen a participar del ensayo. Habría un grupo control con otras 1.000 personas no vacunadas. A ambos grupos se le va a hacer un seguimiento del ausentismo laboral debido a infección por covid-19. Se realizará con trabajadores voluntarios en principio del Hospital de Clínicas y del Hospital Pasteur.”

¿Cuándo empezaría?

“Hace diez días se reunió el comité de ética del Hospital de Clínicas y estamos esperando su resolución, y también ya lo está tratando el comité de ética del Hospital Pasteur. Una vez que pase esa etapa, pasa al Ministerio de Salud Pública para la inspección sanitaria y al Comité Nacional de Ética. Nuestra intención es estar reclutando voluntarios para la vacunación cuanto antes, si es posible durante mayo, de manera de tener personal vacunado para cuando llegue el invierno.”

¿Qué podría decirnos este ensayo?

Las expectativas son todas las que se tienen cuando se está haciendo algo con fundamentación científica para comprobar si algo que hipotetizamos es así o no. Si me preguntás si tenemos la bala mágica contra la covid-19, sería ridículo que te dijera que sí. Pero si me preguntás si pensamos que esta bala que tenemos tiene alguna chance de funcionar, te digo que sí. Tenemos fundamentaciones claras que nos permiten pensar que puede tener alguna chance. La única forma de saberlo es diseñando un muy buen ensayo clínico.”

¿Cuándo podría arrojar los primeros resultados?

“Con un grupo de ingenieros que contactó Mauricio Cuello desarrollamos una app para tener un seguimiento de los involucrados en el ensayo. La idea es poder tener un seguimiento semanal del tema. Cuán rápido vamos a tener algunos resultados, dependerá del grado de infección en el país. Si el porcentaje de la gente que se infecta sigue siendo muy bajo, vamos a demorar más en tener un número suficiente en ambos grupos como para sacar una conclusión de si está funcionando o no. Si la infección se dispara y se produce más rápido y hay más infectados, más rápidamente vamos a saber si hay diferencias entre el grupo de los trabajadores de la salud vacunados y el grupo control. Pero aún con los porcentajes que mantenemos hoy, si logramos mantener la curva tan chata como lo estamos haciendo ahora, creo que a mediados del invierno lo vamos a tener claro”.