El fenómeno de la resistencia a los antimicrobianos, que implica que debido al mal uso y el abuso de antibióticos se seleccionan bacterias patógenas que son resistentes a los compuestos para tratar las enfermedades que producen, es hoy una preocupación para la salud mundial. Pero el problema no afecta sólo a los humanos: la mayor parte de los antibióticos producidos en el planeta se destina a los animales con los que se produce carne, leche y huevos.

Una investigación llevada a cabo en el establecimiento La Estanzuela del Instituto Nacional de Investigación Agropecuaria (INIA) y publicada recientemente aborda el fenómeno de la resistencia a los antibióticos en terneros de tambos de la cuenca lechera del litoral sur. Sin querer asustar a nadie, lo que encontraron nos golpea en la cara y nos obliga a no bajar la guardia en este tema, que no es otro que el viejo asunto de ver cómo producimos lo que producimos en Uruguay. La ciencia sigue arrojando luz donde antes sólo había falta de información o información generada en otras partes.

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Salmonella enterica es un importante patógeno animal y humano que puede causar enteritis y septicemia en terneros”, dice el trabajo sobre la bacteria protagonista de esta investigación, en el que se sostiene que además de al ganado bovino, puede enfermar a una gran cantidad de especies animales, seres humanos incluidos.

En los terneros de los tambos, uno de los grandes problemas veterinarios es la diarrea neonatal, que si bien puede ser causada por bacterias como la susodicha Salmonella o la Escherichia coli que tanto buscamos en el agua para no enfermarnos, también puede ser consecuencia de la acción de virus y parásitos. Cuando se trata de diarreas por la acción de bacterias, como la salmonelosis, enfermedad causada por la Salmonella enterica, el trabajo señala que, en general, “se prescriben antibióticos para su tratamiento”. Dado que el problema de la diarrea neonatal es importante, cabría esperar que la administración de antibióticos también lo sea, por lo que estudiar la resistencia de las bacterias a ellos tiene todo el sentido.

En el trabajo, los investigadores de la Plataforma de Salud Animal del INIA La Estanzuela explican que su objetivo consistió en “reportar los perfiles de resistencia a antibióticos de S. enterica aislada de terneros diarreicos y no diarreicos y de terneros lecheros muertos” por salmonelosis “en establecimientos lecheros comerciales de Uruguay”.

Para ello no tuvieron más remedio que ensuciarse las manos: entre marzo y noviembre de 2016 obtuvieron 544 muestras fecales de terneros sanos (282) y con diarrea (262) de 29 tambos comerciales. Si el asunto ya olía mal, fueron más lejos: también tomaron, entre marzo de 2016 y octubre de 2017, muestras de órganos de 19 terneros fallecidos por salmonelosis en 12 tambos. En la muestras se procedió a realizar el cultivo de Salmonella enterica y se obtuvieron 41 aislamientos de la bacteria en los que se determinó el serotipo (Salmonella Typhimurium fue el serotipo más frecuente, seguido por S. Dublin y S. Anatum) y “la susceptibilidad a 14 antibióticos, de nueve clases de compuestos”, evaluada mediante pruebas de difusión y microdilución. Entonces encontraron que “según el método de difusión en agar, la resistencia más extendida fue contra la tetraciclina (87,8% de los aislamientos), estreptomicina (85,4%,) y ampicilina (22%). Con la técnica de MIC observaron que “la resistencia a los antimicrobianos era una característica común entre los aislamientos; 92,7% fueron resistentes a la tetraciclina y 80,5% a estreptomicina. Además, se observó resistencia a ampicilina (24,4%) y ciprofloxacina (22%)”. Pero hay más: de los 41 aislamientos, “cinco fueron resistentes a al menos uno de los antibióticos, 21 fueron resistentes a dos antibióticos y 14 fueron resistentes a múltiples fármacos (resistentes a al menos un antibiótico en tres diferentes categorías de antibióticos)”. Mierda. Digo, ¡mucha diarrea con resistencia antimicrobiana!

Al finalizar su artículo, los autores recuerdan que “los tres serotipos descritos en terneros lecheros en este estudio también se han reportado en humanos”, por lo que destacan el potencial zoonótico, es decir, estar en guardia porque las resistencias desarrolladas en los tambos podrían terminar en las bacterias que tenemos de a millones en nuestros propios cuerpos. También remarcan que en su estudio “34% de las salmonelas aisladas de terneros enfermos y sanos mostraron perfiles de multirresistencia a drogas”, y que “la diversidad de perfiles de resistencia a antibióticos en esta colección de aislamientos recuperados en un período de tiempo relativamente corto destaca la importancia de este problema”. Terminan su trabajo aconsejando que “se deben hacer esfuerzos para controlar la inseminación de multirresistencia a drogas, enfocándose en las implicaciones para la salud pública”.

Un tema instalado

Martín Fraga es microbiólogo y María Laura Casaux es una médica veterinaria argentina que está haciendo su doctorado e hizo su maestría sobre este tema en la Universidad de la República. Ambos integran la Plataforma de Salud Animal del INIA La Estanzuela y son autores, junto a otros colegas, del trabajo publicado. Cuando les pregunto por qué fueron a buscar la resistencia a antibióticos en tambos y en Salmonella, no dan muchos rodeos. “Para cada investigación hay muchos factores, por los que uno elige un tema. En este caso, estamos inmersos en la cuenca lechera y tenemos aquí un tambo experimental, por lo que en general todos nuestros proyectos pasan por la lechería. Se debe también a la oportunidad y a la necesidad del entorno regional de tener respuestas sobre esas cosas”, dice Fraga.

Como el problema de la diarrea causa una mortandad de terneros en los primeros 30 días de vida que se acerca a 20% en algunos establecimientos, uno de sus objetivos era estudiar las causas de esas muertes. “Entre las posibilidades que había de patógenos que producen la diarrea estaban Escherichia coli y Salmonella”, dice Fraga, y como pensaba que iba a haber más material para trabajar sobre Salmonella, abrió una vacante de maestría, con la que llegó Casaux. “La resistencia antimicrobiana fue un poco inquietud de Laura, que venía estudiando el tema, mientras que mi idea era más trabajar sobre factores de virulencia y qué tipos de Salmonella andaban en los tambos”, redondea. Pero además de la oportunidad, hay otro aspecto que incide en este trabajo, y Fraga no lo oculta: “La resistencia a los antibióticos hoy es un tema de preocupación a nivel mundial”.

“Estamos haciendo algo que nos gusta en un aspecto financiable de la ciencia”. Martín Fraga.

“Los investigadores venimos advirtiendo que la resistencia a antimicrobianos es un problema hace décadas. La ciencia siempre se mueve con fondos, por lo que los temas que están en el tapete son los que tienen dinero para su financiación. A veces coincide en que los temas para los que hay dinero son los que te gustan, y ese es el caso. Estamos haciendo algo que nos gusta en un aspecto financiable de la ciencia”, cuenta Fraga. “Como trabajamos en vínculo con el productor y el veterinario de los establecimientos, el objetivo era también poder brindarles una respuesta de qué es lo que les estaba afectando en el predio, en este caso, brindándoles información sobre la resistencia que presentaban las bacterias y de esta manera que puedan tomar decisiones sobre el tratamiento a sus animales”, dice Casaux, y Fraga la complementa: “Nos nutrimos de sus problemas y tratamos de darles una respuesta”.

“Si bien lo de la resistencia está de moda, reconozco que es una suerte que el tema esté instalado. Aunque nos movemos con el concepto de una sola salud, y de que los problemas atraviesan a las distintas especies animales, lo cual es verdad, el problema de la resistencia a los antimicrobianos instalado hoy en los gobiernos es un problema de resistencia de los seres humanos”, reflexiona Fraga. “Eso está bien, pero está la otra parte, que es la de la salud animal. Los veterinarios se enfrentan a personas a las que se les mueren vacas o terneros, y la respuesta que les tenés que dar es una bajada a sus necesidades. En base a los sets de antibióticos existentes, muchos de los cuales ya no se utilizan en humanos, uno tiene que decirles cuáles son efectivos para tratar sus problemas y cuáles tienen resistencias”, añade el investigador.

No todas las bacterias son iguales

La primera parte del trabajo consistió en identificar cuáles eran los serotipos de Salmonella. Como lo explica Fraga, eso “es importante desde el punto de vista epidemiológico para saber qué cosas están circulando, para determinar los factores de virulencia, y otras variables”. La especie de Salmonella que afecta al ganado –y también a los seres humanos– es la Salmonella enterica enterica, una especie “que tiene más de 2.000 serotipos distintos”.

Los serotipos son subpoblaciones de un mismo microorganismo que se diferencian en base a los antígenos que tienen en su pared celular. Justamente, estos distintos antígenos son los que provocan distintas respuestas del sistema inmunológico. Por tanto, estar protegido ante un serotipo determinado de una bacteria no quiere decir que se tenga protección contra otros serotipos, por más que ambos se traten de la misma especie de bacteria, en este caso, Salmonella enterica enterica. Como señalamos más arriba, el serotipo más frecuente que encontraron en los tambos fue Typhimurium, seguido muy de lejos por Dublin y Anatum.

La resistencia a antibióticos que encontraron en estas bacterias de Salmonella aisladas de los tambos los tomó un poco por sorpresa. “Esperaba encontrar resistencia”, dice Casaux, “pero no tan alta a tetracilina y estreptomicina, que son sustancias que se utilizan mucho en veterinaria”. También le sorprendió encontrar una resistencia de 22% a la ciprofloxocina. “Es una quinolona, que en veterinaria no se usa como tal. Se usa sí, mucho, la enrofloxocina, que el animal convierte en ciprofloxocina. También me sorprendió la gran cantidad de multirresistencia”. Pero no todo lo inesperado fue en el mismo sentido: “La ampicilina también se usa, y creí que íbamos a encontrar una mayor resistencia de la que encontramos. Me sorprendió también bastante que si bien se utilizan mucho las sulfanamidas, nosotros no encontramos resistencia”.

Laura Casaux y Martín Fraga, en el laboratorio del INIA La Estanzuela. Foto: Mariana Greif
Laura Casaux y Martín Fraga, en el laboratorio del INIA La Estanzuela. Foto: Mariana Greif

¿De dónde viene?

¿Cómo es que estos altos índices de resistencia aparecen en el ganado del tambo? ¿Acaso se les ha administrado demasiados antibióticos de forma no correcta y cuando no los precisaban, o hay otra explicación? Casaux reflexiona y contesta: “Lo que he podido ver es que en los tambos se están usando de manera inadecuada los antibióticos, sin saber qué droga se está administrando ni para qué microorganismo. Es posible que haya un mal uso de los antibióticos, o una mala conservación del antibiótico, que se use un antibiótico inadecuado para tratar las enfermedades, y a pesar de que hay falla terapéutica, se sigue empleando el antibiótico incorrecto porque no hay información de que hay que cambiarlo por otro que sí sea efectivo”. Para resumir la situación, remata: “Falta un poco de prevención, trabajo en conjunto y un poco de control”.

Fraga asiente al escuchar a su compañera. “De los patógenos que son más importantes en las diarreas están los cryptosporidios y los virus, y contra ellos los antibióticos no tienen nada que hacer. Entonces, si ante una diarrea se les administra a las vacas del tambo antibióticos, antes que nada es un gasto innecesario, y por otro lado está este impacto de seleccionar bacterias que se hacen resistentes a ellos. Porque no es que la resistencia se genera, la resistencia está, y uno con el mal uso de los antibióticos la selecciona”, señala. Darle a un ternero antibióticos cuando tiene diarrea es tan irresponsable como administrarle antibióticos a un niño ante cualquier tos. Va una vez más: los antibióticos funcionan sólo cuando se trata de patógenos bacterianos. Y como dijo Fraga, hay diarreas causadas por virus y hasta por parásitos. Lo mismo pasa con las toses.

Fraga introduce otra dimensión al problema, ya de por sí complejo: “Luego está la cuestión del manejo. Los niveles de resistencia a antimicrobianos que se encuentran en nuestro ganado de carne es mucho más bajo que en la cadena láctea, y eso seguramente tiene que ver con el manejo”, dice, y explica que en la cadena láctea se aplican más antibióticos, ya sea cuando las vacas tienen mastitis o durante la cría de los terneros, y en el manejo hay factores como tener a todos los animales juntos en espacios reducidos –lo que disminuye sus defensas y a la vez facilita el contagio de enfermedades– o el hecho de que en la lechería los terneros no están con sus madres. “La producción intensiva y la extensiva impone diferencias en la aparición de enfermedades y, por tanto, en la resistencia a los antimicrobianos”, amplía Casaux.

Entonces uno piensa: ¿la prescripción de antibióticos de uso veterinario no debería estar supervisada por profesionales? ¿No deberían los veterinarios ser quienes prescriban los antibióticos, y que sin receta estos no puedan ser comercializados? “Estoy de acuerdo, la prescripción de antibióticos para animales debería ser supervisada, debería haber un control y debería haber más involucramiento del veterinario”, dice Casaux. “Hay una legislación que impide que se venda libremente el antibiótico, pero igualmente se venden sin receta tanto para animales como para uso humano. Cada actor de la cadena tendría que cumplir con su parte”.

“La regulación en Uruguay está, lo que no está es el control. Es lo mismo que el carril ‘sólo bus’ de Montevideo”, dice Fraga, quien cuenta una anécdota que vivió la semana pasada: en una farmacia de Colonia escuchó que una clienta pedía determinado antibiótico. Quien la atendía le dijo que ese no se lo podía vender sin receta, por lo que le recomendó otro que la clienta terminó comprando. “Todos sabemos que se venden antibióticos para humanos sin receta y en veterinaria sucede algo similar”, agrega su compañera. “La responsabilidad es de todos los actores; del que lo vende, del que lo compra, del que lo aplica y del que gira la cabeza para el costado para no mirar”, remata Fraga.

Investigación provechosa

Para la salmonelosis del ganado existen vacunas. Y el trabajo de Casaux y Fraga ha tenido un impacto positivo aunque no esperado. “En las charlas que dimos para divulgar los datos y los avances de esta investigación y de la tesis de Laura, decíamos que el serotipo que más está circulando era Typhimurium”, dice Fraga. “En bovinos lo que uno espera es que el serotipo más frecuente sea Dublin. Como no había investigación publicada recientemente sobre qué serotipos estaban circulando, o había pero no estaba publicada, la formulación de la vacuna que se vendía en Uruguay incluía sólo Dublin, porque es el serotipo sobre el que se desea proteger al bovino y se detecta en muchas partes del mundo”, dice Casaux. “Hace poco quienes venden la vacuna nos dijeron que, a partir de estos datos, en la formulación habían incluido ahora también al serotipo Typhimurium. Es algo que te hace sentir bien, porque muestra que el trabajo que uno hace tiene un efecto en la terapéutica. Es como una caricia”, reconoce Fraga.

“En la medida en que hay investigación y se publican trabajos, uno puede adaptar las vacunas a lo que realmente está circulando”. María Laura Casaux.

Pero más allá de esa caricia, una vacunación que incluya los serotipos que circulan en el país tiene un efecto positivo sobre la resistencia a los antimicrobianos: al aplicar la vacuna correcta, menos ganado contrae diarrea por Salmonella, por tanto, se aplican menos antibióticos. En otras palabras, se cierra la canilla antes de que la diarrea llegue al río. “En la medida en que hay investigación y se publican trabajos, uno puede adaptar las vacunas a lo que realmente está circulando”, señala Casaux.

“Capaz que lo que encontramos sobre los serotipos era algo que otros ya habían encontrado”, dice Fraga. “Nosotros lo publicamos y lo divulgamos, y esa es una pata importante de la investigación. Si sabemos que el serotipo que más circula de Salmonella es Typhimurium y nos guardamos el dato para nosotros, no sirve de nada. Publicarlo y divulgarlo tiene un efecto. Nosotros no tenemos nada que ver con la vacuna, y de hecho nos contaron después de que ya la habían reformulado a partir de los datos que publicamos”, amplía.

Pero el trabajo de Casaux y Fraga, además de la reformulación de la vacuna, tiene otra consecuencia práctica para combatir la salmonelosis: al hacer un mapeo de a qué tipo de antibióticos son resistentes las bacterias que circulan en los tambos, los veterinarios deberían entonces evitar prescribir algunos productos –algunos con resistencia en más de 80% de las bacteria aisladas– e indicar otros en su lugar. “Cada vez que se hace un trabajo determinando el perfil de susceptibilidad de la bacteria se envía un informe a los veterinarios de los tambos con los que trabajamos. En este caso no sería indicado, por ejemplo, que usaran tetracilina o estreptomicina como tratamiento en aquellos tambos en los que se detectó resistencia a estos antibióticos. Les enviamos los resultados y ellos deciden qué utilizar como reemplazo”, agrega Casaux. “Nosotros sólo brindamos información en aquellos tambos en los que se detectó resistencia a estos antibióticos, la decisión terapéutica va a pasar por el profesional tratante del establecimiento”, reconoce Fraga.

Estación Experimental del INIA, en la localidad La Estanzuela, en Colonia. Foto: Mariana Greif
Estación Experimental del INIA, en la localidad La Estanzuela, en Colonia. Foto: Mariana Greif

Estar atentos

La lechería es una actividad más contaminante que la ganadería extensiva, aunque hoy sobre el horizonte se cierne la amenaza de los feedlots, predios de engorde en los que el ganado está hacinado y que generan también problemas de tratamiento de sus excreciones. En las materias fecales y efluentes de los tambos están entonces circulando genes de resistencia a múltiples antibióticos. ¿Deberíamos preocuparnos? ¿Esta alta tasa de resistencia encontrada debería empujarnos a exigir e instalar mejores manejos de los efluentes de los tambos? “Sin duda, esa es la consecuencia inmediata de estas cosas que uno ve”, razona Fraga. “La Salmonella la encontramos en la materia fecal, por lo que va directamente a la piscina de tratamiento. Yo no sé qué es lo que les hacen a los efluentes de tambo desde el punto de vista biológico para decirte qué pasa con esos genes de resistencia, pero seguramente estén ahí muy panchos, paseándose de un lado a otro”, aventura.

Casaux también tiene sus dudas: “Tampoco sé bien exactamente qué tratamiento se les hace, pero sé que en esa piscina de decantación hay diferentes niveles de tratamiento, y que esa agua luego se reutiliza para riego o para el ordeñe, la limpieza de los pisos, del corral de espera. Así que si hay genes, y siempre hay alguna cosa, se están distribuyendo por ahí”, conjetura.

“Es uno de los grandes temas de la lechería, qué hacer con toda la materia orgánica que se genera, con todo el nitrógeno que es tal vez el problema principal para las corrientes de agua hoy, que se suma al fósforo y el nitrógeno de la agricultura”, agrega Fraga. Y al hablar de fósforo y nutrientes, volvemos al paralelismo que hay entre las floraciones de cianobacterias y la resistencia a los antibióticos.

“El asunto es que cuando se instalan estos problemas, la solución que se busca es algo rápido, y se le demanda a la ciencia una respuesta inmediata para problemáticas que muchas veces son imposibles de solucionar en lapsos breves. El problema de las cianobacterias no es algo que se vaya a solucionar haciendo un cultivo en un laboratorio, es un problema grande, del que se vino advirtiendo durante largo tiempo”, comenta. “Los científicos nos formamos para poder ver problemáticas que se vendrán, como fue el caso de las cianobacterias, de la resistencia antimicrobiana o del calentamiento global. Pero cuando los científicos somos proactivos y advertimos sobre problemas que se vendrán, la respuesta que obtenemos, por lo general, es que no jodamos, que eso hoy no es un problema. Casi nunca hay fondos ni interés para problemas que no son graves hoy pero que en una década o dos probablemente lo sean”, afirma. Por eso, muchas veces, la ciencia de hoy es pan para mañana.

Artículo: “Antibiotic resistance in Salmonella enterica isolated from dairy calves in Uruguay”.

Publicación: Brazilian Journal of Microbiology (octubre de 2019).

Autores: María Laura Casaux, Darío Caffarena, Carlos Schild, Federico Giannitti, Franklin Riet Correa, Martín Fraga.